L'emplacement de la Plaza de Santa Cruz est celui qu'occupait auparavant l'église primitive de Santa Cruz, dans la ville de Séville. Ce temple fut exproprié et démoli en 1810 par le gouvernement français d'occupation de l'époque, dans le cadre d'un plan de réaménagement de la ville, pour donner naissance à l'espace ouvert que compose actuellement la place. Son apparence actuelle est due à l'urbanisation conçue par Juan Talavera y Heredia en 1918.
Elle est présidée par une croix en fer forgé réalisée par Sebastián Conde en 1692. Cette croix était située jusqu'en 1840 sur la rue Sierpes, à l'angle la rue Rioja. La croix est conçue comme un réverbère d'où émergent quatre serpents, en référence à la rue Sierpes, son emplacement d'origine. Sur leurs têtes, de petits anges portent des lanternes forgées.
Sur la façade de l'édifice à l'ouest de la place, on peut lire une pierre tombale posée par l'Académie des Beaux-Arts en 1858, qui rappelle qu'à cet endroit, dans ce qui était le temple primitif de Santa Cruz, ont été enterrés les restes du célèbre peintre sévillan Bartolomé Esteban Murillo.